Genética de las dislipemias primarias

Grupos de investigación

Ana Cenarro

La principal contribución de la línea de investigación durante el año 2022 es que hemos profundizado en el conocimiento de las causas moleculares de la hipercolesterolemia familiar causada por mutaciones en el gen PCSK9

Equipo Científico

INVESTIGADOR PRINCIPAL

Ana Cenarro Lagunas

 

Actividad del grupo de investigación

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. 

Centro

Hospital Universitario Miguel Servet

Programas

Cardiovascular

Líneas de investigación

  • Relación fenotipo genotipo hipercolesterolemias primarias
  • Bases genéticas hiperlipemias hereditarias
  • Respuesta inflamatoria frente a LDL
  • Composición de la partícula HDL

Artículos publicados

Vacío

2022

Civeira-Marín M, Cenarro A, Marco-Benedí V, Bea AM, Mateo-Gallego R, Moreno-Franco B, Ordovás JM, Laclaustra M, Civeira F, Lamiquiz-Moneo I. APOE Genotypes Modulate Inflammation Independently of Their Effect on Lipid Metabolism. Int J Mol Sci. 2022 Oct
26;23(21):12947. FI: 6.208

Civeira F, Arca M, Cenarro A, Hegele RA. A mechanism-based operational definition and classification of hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2022 NovDec;16(6):813-821. FI: 5.365

Marco-Benedí V, Bea AM, Cenarro A, Jarauta E, Laclaustra M, Civeira F. Current causes of death in familial hypercholesterolemia. Lipids Health Dis. 2022 Aug 2;21(1):64. FI: 4.321

Ramos-Cáceres M, Lamiquiz-Moneo I, Cenarro A, Calmarza P, Marco-Benedí V, Bea AM, Mateo-Gallego R, Puzo J, Ordovas JM, Civeira F, Laclaustra M. Triglyceride Metabolism Modifies Lipoprotein(a) Plasma Concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 18;107(9):e3594-e3602. FI: 6.134 

Benito-Vicente A, Uribe KB, Larrea-Sebal A, Palacios L, Cenarro A, Calle X, Galicia-Garcia U, Jebari-Benslaiman S, Sánchez-Hernández RM, Stef M, Lambert G, Civeira F, Martín C. Leu22_Leu23 Duplication at the Signal Peptide of PCSK9 Promotes Intracellular Degradation of LDLr and
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Thromb Vasc Biol. 2022 Jul;42(7):e203-e216. FI: 10.514

 

Baila-Rueda L, Cenarro A, Lamiquiz-Moneo I, Marco-Benedi V, Gracia-Rubio I, Casamayor-Franco MC, Arbones-Mainar JM, Civeira F, Laclaustra M. Association of Cholesterol and Oxysterols in Adipose Tissue With Obesity and Metabolic Syndrome Traits. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 18;107(9):e3929-e3936. FI: 6.134 

Lamiquiz-Moneo I, Pérez-Calahorra S, Gracia-Rubio I, Cebollada A, Bea AM, Fumanal A, Ferrer-Mairal A, Prieto-Martín A, Sanz-Fernández ML, Cenarro A, Civeira F, Mateo-Gallego R. Effect of the Consumption of Alcohol-Free Beers with Different Carbohydrate Composition on Postprandial Metabolic Response. Nutrients. 2022 Feb 28;14(5):1046. FI: 6.706

Grau-Perez M, Caballero-Mateos MJ, Domingo-Relloso A, Navas-Acien A, Gomez-Ariza JL, Garcia-Barrera
T, Leon-Latre M, Soriano-Gil Z, Jarauta E, Cenarro A, Moreno-Franco B, Laclaustra M, Civeira F, Casasnovas JA, Guallar E, Tellez-Plaza M. Toxic Metals and
Subclinical Atherosclerosis in Carotid, Femoral, and Coronary Vascular Territories: The Aragon Workers
Health Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):87-99. FI: 10.514

Larrea-Sebal A, Benito-Vicente A, Fernandez-Higuero JA, Jebari-Benslaiman S, Galicia-Garcia U, Uribe KB, Cenarro
A, Ostolaza H, Civeira F, Arrasate S, González-Díaz H, Martín C. MLb-LDLr: A Machine Learning Model for Predicting
the Pathogenicity of LDLr Missense Variants. JACC Basic Transl Sci. 2021 Nov 22;6(11):815-827. FI: 9.531

Marco-Benedí V, Cenarro A, Laclaustra M, Larrea-Sebal A, Jarauta E, Lamiquiz-Moneo I, Calmarza P, Bea AM, Plana N, Pintó X, Martín C, Civeira F. Lipoprotein(a)
in hereditary hypercholesterolemia: Influence of the genetic cause, defective gene and type of mutation. Atherosclerosis. 2022 May;349:211-218. FI: 6.851

Mahmood L, González-Gil EM, Schwarz P, Herrmann S, Karaglani E, Cardon G, De Vylder F, Willems R, Makrilakis K, Liatis S, Iotova V, Tsochev K, Tankova T, Rurik I, Radó S, Moreno LA, Manios Y; Feel4Diabetes-Study Group. Frequency of family meals and food consumption in families at high risk of type 2 diabetes: the Feel4Diabetes-study. Eur J Pediatr. 2022 Jun;181(6):2523-2534. FI: 3.860

2021

Larrea-Sebal A, Benito-Vicente A, Fernandez-Higuero JA, Jebari-Benslaiman S, Galicia-Garcia U, Uribe KB, Cenarro A, Ostolaza H, Civeira F, Arrasate S, González-Díaz H, Martín C. MLb-LDLr: A Machine Learning Model for Predicting the Pathogenicity of LDLr Missense Variants. JACC Basic Transl Sci. 2021 Nov 22;6(11):815-827.

Lumbreras S, Ricobaraza A, Baila-Rueda L, Gonzalez-Aparicio M, Mora-Jimenez L, Uriarte I, Bunuales M, Avila MA, Monte MJ, Marin JJG, Cenarro A, Gonzalez-Aseguinolaza G, Hernandez-Alcoceba R. Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 Jul 21;22:210-221.

Marco-Benedí V, Cenarro A, Laclaustra M, Larrea-Sebal A, Jarauta E, Lamiquiz-Moneo I, Calmarza P, Bea AM, Plana N, Pintó X, Martín C, Civeira F. Lipoprotein(a) in hereditary hypercholesterolemia: Influence of the genetic cause, defective gene and type of mutation. Atherosclerosis. 2021 Aug 23:S0021-9150(21)01270-3.

Cenarro A, Bea AM, Gracia-Rubio I, Civeira F. Dysbetalipoproteinemia and other lipid abnormalities related to apo E. Clin Investig Arterioscler. 2021 May;33 Suppl 2:50-55.

Bea AM, Franco-Marín E, Marco-Benedí V, Jarauta E, Gracia-Rubio I, Cenarro A, Civeira F, Lamiquiz-Moneo I. ANGPTL3 gene variants in subjects with familial combined hyperlipidemia. Sci Rep. 2021 Mar 26;11(1):7002.

Conde de la Rosa L, Garcia-Ruiz C, Vallejo C, Baulies A, Nuñez S, Monte MJ, Marin JJG, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Ferrer J, Karin M, Ribas V, Fernandez-Checa JC. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitocondrial pathway. J Hepatol. 2021 Jun;74(6):1429-1441.

Lamiquiz-Moneo I, Civeira F, Mateo-Gallego R, Laclaustra M, Moreno-Franco B, Tejedor MT, Palacios L, Martín C, Cenarro A. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2021 Aug;74(8):664-673.

2016-2020

2020

1: Lamiquiz-Moneo I, Mateo-Gallego R, Fernández-Pardo J, López-Ariño C, Marco-Benedí V, Bea AM, Ferraro L, Jarauta E, Cenarro A, Civeira F. Glycerol kinase deficiency in adults: Description of 4 novel cases, systematic review and development of a clinical diagnostic score. Atherosclerosis. 2020 Dec;315:24-32.

2: Huys N, Van Stappen V, Shadid S, De Craemer M, Androutsos O, Wikström K, Makrilakis K, Moreno LA, Iotova V, Tankova T, Nánási A, Manios Y, Cardon G; Feel4Diabetes-study group. Effectiveness of a family-, school- and community-based intervention on physical activity and its correlates in Belgian families with an increased risk for type 2 diabetes mellitus: the Feel4Diabetes-study. BMC Public Health. 2020 Aug 12;20(1):1231.

3: Lamiquiz-Moneo I, Civeira F, Mateo-Gallego R, Laclaustra M, Moreno-Franco B, Tejedor MT, Palacios L, Martín C, Cenarro A. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2020 Jul 10:S1885-5857(20)30252-8.

4: Virtanen E, Kivelä J, Wikström K, Lambrinou CP, De Miguel-Etayo P, Huys N, Vraukó-Tóth K, Moreno LA, Usheva N, Chakarova N, Rado SA, Iotova V, Makrilakis K, Cardon G, Liatis S, Manios Y, Lindström J; Feel4Diabetes research group. Feel4Diabetes healthy diet score: development and evaluation of clinical validity. BMC Endocr Disord. 2020 May 6;20(Suppl 2):46.

5: Lambrinou CP, Androutsos O, Karaglani E, Cardon G, Huys N, Wikström K, Kivelä J, Ko W, Karuranga E, Tsochev K, Iotova V, Dimova R, De Miguel-Etayo P, M González-Gil E, Tamás H, Jancsó Z, Liatis S, Makrilakis K, Manios Y; Feel4Diabetes-study group. Effective strategies for childhood obesity prevention via school based, family involved interventions: a critical review for the development of the Feel4Diabetes-study school based component. BMC Endocr Disord. 2020 May 6;20(Suppl 2):52.

6: Androutsos O, Anastasiou C, Lambrinou CP, Mavrogianni C, Cardon G, Van Stappen V, Kivelä J, Wikström K, Moreno LA, Iotova V, Tsochev K, Chakarova N, Ungvári T, Jancso Z, Makrilakis K, Manios Y; Feel4diabetes-study group. Intra-and inter- observer reliability of anthropometric measurements and blood pressure in primary schoolchildren and adults: the Feel4Diabetes-study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):27.

7: Kivelä J, Wikström K, Virtanen E, Georgoulis M, Cardon G, Civeira F, Iotova V, Karuranga E, Ko W, Liatis S, Makrilakis K, Manios Y, Mateo-Gallego R, Nanasi A, Rurik I, Tankova T, Tsochev K, Van Stappen V, Lindström J; Feel4Diabetes research group. Obtaining evidence base for the development of Feel4Diabetes intervention to prevent type 2 diabetes – a narrative literature review. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):140.

8: Anastasiou CA, Fappa E, Zachari K, Mavrogianni C, Van Stappen V, Kivelä J, Virtanen E, González-Gil EM, Flores-Barrantes P, Nánási A, Semánová C, Dimova R, Usheva N, Iotova V, Cardon G, Manios Y, Makrilakis K; Feel4Diabetes-study group. Development and reliability of questionnaires for the assessment of diet and physical activity behaviors in a multi-country sample in Europe the Feel4Diabetes Study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):135.

9: Kyrou I, Tsigos C, Mavrogianni C, Cardon G, Van Stappen V, Latomme J, Kivelä J, Wikström K, Tsochev K, Nanasi A, Semanova C, Mateo-Gallego R, Lamiquiz-Moneo I, Dafoulas G, Timpel P, Schwarz PEH, Iotova V, Tankova T, Makrilakis K, Manios Y; Feel4Diabetes-study Group. Sociodemographic and lifestyle-related risk factors for identifying vulnerable groups for type 2 diabetes: a narrative review with emphasis on data from Europe. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):134.

10: Manios Y, Mavrogianni C, Lambrinou CP, Cardon G, Lindström J, Iotova V, Tankova T, Civeira F, Kivelä J, Jancsó Z, Shadid S, Tsochev K, Mateo-Gallego R, Radó S, Dafoulas G, Makrilakis K, Androutsos O; Feel4Diabetes-study group. Two-stage, school and community-based population screening successfully identifies individuals and families at high-risk for type 2 diabetes: the Feel4Diabetes-study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):12.

11: Lamiquiz-Moneo I, Restrepo-Córdoba MA, Mateo-Gallego R, Bea AM, Del Pino Alberiche-Ruano M, García-Pavía P, Cenarro A, Martín C, Civeira F, Sánchez-Hernández RM. Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2020 Jan;292:143-151.

2019

Amor A J C, M.;Mateo-Gallego, R.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Ortega, E.;Ros, E.;Sala-Vila, A. Dietary polyunsaturated fatty acids mediate the inverse association of stearoyl-CoA desaturase activity with the risk of fatty liver in dyslipidaemic individuals.  J Nutr 2019;58(4):1561-1568. 1007/s00394-018-1691-4. ISSN:1436-6207

Bea A M L-M, I.;Marco-Benedi, V.;Mateo-Gallego, R.;Perez-Calahorra, S.;Jarauta, E.;Martin, C.;Cenarro, A.;Civeira, F. Lipid-lowering response in subjects with the p.(Leu167del) mutation in the APOE gene Atherosclerosis 2019;282:43-147. 1016/j.atherosclerosis.2019.01.024. ISSN:0021-9150

Laclaustra M M-F, B.;Lou-Bonafonte, J. M.;Mateo-Gallego, R.;Casasnovas, J. A.;Guallar-Castillon, P.;Cenarro, A.;Civeira, F. Impaired Sensitivity to Thyroid Hormones Is Associated With Diabetes and Metabolic Syndrome Diabetes Care. 2019; 42 (2              ):303-310. 10.2337/dc18-1410.ISSN:0149-5992

Lamiquiz-Moneo I C, F.;Gomez-Coronado, D.;Blanco-Vaca, F.;Villafuerte-Ledesma, H. M.;Gil, M.;Amigo, N.;Mateo-Gallego, R.;Cenarro, A. Lipid Profile Rather Than the LCAT Mutation Explains Renal Disease in Familial LCAT Deficiency. J Clin Med 2019;     8 (11). 3390/jcm8111860. ISSN:2077-0383 (Print);2077-0383

Lamiquiz-Moneo I G-G, J.;Alisente, S.;Bea, A. M.;Perez-Calahorra, S.;Marco-Benedi, V.;Baila-Rueda, L.;Jarauta, E.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Mateo-Gallego, R. Effect of bergamot on lipid profile in humans: A systematic review.         Crit Rev Food Sci Nutr 2019;43770 1080/10408398.2019.1677554. ISSN: 1040-8398

Lamiquiz-Moneo I M-G, R.;Bea, A. M.;Dehesa-Garcia, B.;Perez-Calahorra, S.;Marco-Benedi, V.;Baila-Rueda, L.;Laclaustra, M.;Civeira, F.;Cenarro, A. Genetic predictors of weight loss in overweight and obese subjects. Sci Rep 2019; 9(1): 10770    1038/s41598-019-47283-5.ISSN:2045-2322

Lamiquiz-Moneo I R-C, M. A.;Mateo-Gallego, R.;Bea, A. M.;Del Pino Alberiche-Ruano, M.;Garcia-Pavia, P.;Cenarro, A.;Martin, C.;Civeira, F.;Sanchez-Hernandez, R. M. Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia.      Atherosclerosis 2019;       292:143-151. 10.1016/j.atherosclerosis.2019.11.025. ISSN:0021-9150.

Lutjohann D B, I.;Friedrichs, S.;Kerksiek, A.;Lovgren-Sandblom, A.;Geilenkeuser, W. J.;Ahrends, R.;Andrade, I.;Ansorena, D.;Astiasaran, I.;Baila-Rueda, L.;Barriuso, B.;Becker, S.;Bretillon, L.;Browne, R. W.;Caccia, C.;Ceglarek, U.;Cenarro, A.;Crick, P. J.;Fauler, G.;Garcia-Llatas, G.;Gray, R.;Griffiths, W. J.;Gylling, H.;Harding, S.;Helmschrodt, C.;Iuliano, L.;Janssen, H. G.;Jones, P.;Kaipiainen, L.;Kannenberg, F.;Lagarda, M. J.;Leoni, V.;Lottenberg, A. M.;MacKay, D. S.;Matysik, S.;McDonald, J.;Menendez-Carreno, M.;Myrie, S. B.;Sutti Nunes, V.;Ostlund, R. E.;Polisecki, E.;Ramos, F.;Rideout, T. C.;Schaefer, E. J.;Schmitz, G.;Wang, Y.;Zerbinati, C.;Diczfalusy, U.;Schott, H. F. First international descriptive and interventional survey for cholesterol and non-cholesterol sterol determination by gas- and liquid-chromatography-Urgent need for harmonisation of analytical methods. J Steroid Biochem Mol Biol 2019;190           :115-125         1016/j.jsbmb.2019.03.025         ISSN:0960-0760

Marco-Benedi V P-C, S.;Bea, A. M.;Lamiquiz-Moneo, I.;Baila-Rueda, L.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Mateo-Gallego, R. High-protein energy-restricted diets induce greater improvement in glucose homeostasis but not in adipokines comparing to standard-protein diets in early-onset diabetic adults with overweight or obesity. Clin Nutr 2019; 10.1016/j.clnu.2019.06.005 ISSN:0261-5614

Mateo-Gallego R P-C, S.;Lamiquiz-Moneo, I.;Marco-Benedi, V.;Bea, A. M.;Fumanal, A. J.;Prieto-Martin, A.;Laclaustra, M.;Cenarro, A.;Civeira, F. Effect of an alcohol-free beer enriched with isomaltulose and a resistant dextrin on insulin resistance in diabetic patients with overweight or obesity. Clin Nutr 2019; 1016/j.clnu.2019.02.025. ISSN:0261-5614

Revilla G P, M. P.;Baila-Rueda, L.;Garcia-Leon, A.;Santos, D.;Cenarro, A.;Magalhaes, M.;Blanco, R. M.;Moral, A.;Ignacio Perez, J.;Sabe, G.;Gonzalez, C.;Fuste, V.;Lerma, E.;Faria, M. D. S.;de Leiva, A.;Corcoy, R.;Carles Escola-Gil, J.;Mato, E. Cholesterol and 27-hydroxycholesterol promote thyroid carcinoma aggressiveness Sci Rep 2019; 9(1): 10260 1038/s41598-019-46727-2. ISSN:2045-2322

2018

Benito-Vicente A, Uribe KB, Siddiqi H, Jebari S, Galicia-Garcia U, Larrea-Sebal A, Cenarro A, Stef M, Ostolaza H, Civeira F, Palacios L, Martin C. Replacement of cysteine at position 46 in the first cysteine-rich repeat of the LDL receptor impairs apolipoprotein recognition. PLoS One. 2018 Oct 17;13(10):e0204771. doi: 10.1371/journal.pone.0204771. eCollection 2018. PubMed PMID: 30332439; PubMed Central PMCID: PMC6192581.

Lütjohann D, Björkhem I, Friedrichs S, Kerksiek A, Geilenkeuser WJ, Lövgren-Sandblom A, Ansorena D, Astiasarán I, Baila-Rueda L, Barriuso B, Bretillon L, Browne RW, Caccia C, Cenarro A, Crick PJ, Fauler G, García-Llatas G, Griffiths WJ, Iuliano L, Lagarda MJ, Leoni V, Lottenberg AM, Matysik S, McDonald J, Rideout TC, Schmitz G, Nunes VS, Wang Y, Zerbinati C, Diczfalusy U, Schött HF. International descriptive and interventional survey for oxycholesterol determination by gas- and liquid-chromatographic methods. Biochimie. 2018 Oct;153:26-32. doi: 10.1016/j.biochi.2018.07.016. Epub 2018 Jul 29. PubMed PMID: 30063945.

Mateo-Gallego R, Lacalle L, Pérez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Recasens V, Padrón N, Lamiquiz-Moneo I, Baila-Rueda L, Jarauta E, Calmarza P, Cenarro A, Civeira F. Efficacy of repeated phlebotomies in hypertriglyceridemia and iron overload: A prospective, randomized, controlled trial. J Clin Lipidol. 2018 Sep – Oct;12(5):1190-1198. doi: 10.1016/j.jacl.2018.06.017. Epub 2018 Jul 4. PubMed PMID: 30049591.

Amor AJ, Cofán M, Mateo-Gallego R, Cenarro A, Civeira F, Ortega E, Ros E, Sala-Vila A. Dietary polyunsaturated fatty acids mediate the inverse association of stearoyl-CoA desaturase activity with the risk of fatty liver in dyslipidaemic individuals. Eur J Nutr. 2018 Apr 19. doi: 10.1007/s00394-018-1691-4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29675558.

Baila-Rueda L, Lamiquiz-Moneo I, Jarauta E, Mateo-Gallego R, Perez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Bea AM, Cenarro A, Civeira F. Association between non-cholesterol sterol concentrations and Achilles tendon thickness in patients with genetic familial hypercholesterolemia. J Transl Med. 2018 Jan 15;16(1):6. doi: 10.1186/s12967-018-1380-3. PubMed PMID: 29334954; PubMed Central PMCID: PMC5769342.

Mateo-Gallego R, Lamiquiz-Moneo I, Perez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Bea AM, Baila-Rueda L, Laclaustra M, Peñalvo JL, Civeira F, Cenarro A. Different protein composition of low-calorie diet differently impacts adipokine profile irrespective of weight loss in overweight and obese women. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018 Feb;28(2):133-142. doi: 10.1016/j.numecd.2017.10.024. Epub 2017 Nov 4. PubMed PMID: 29329923.

Baila-Rueda L, Cenarro A, Lamiquiz-Moneo I, Perez-Calahorra S, Bea AM, Marco-Benedí V, Jarauta E, Mateo-Gallego R, Civeira F. Cholesterol oversynthesis markers define familial combined hyperlipidemia versus other genetic hypercholesterolemias independently of body weight. J Nutr Biochem. 2018 Mar;53:48-57. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.10.005. Epub 2017 Nov 27. PubMed PMID: 29190549.

2016

Cenarro A, Etxebarria A, de Castro-Orós I, Stef M, Bea AM, Palacios L, Mateo-Gallego R, Benito-Vicente A, Ostolaza H, Tejedor T, Martín C, Civeira F. The p.Leu167del Mutation in APOE Gene Causes Autosomal Dominant Hypercholesterolemia by Down-regulation of LDL Receptor Expression in Hepatocytes. J Clin Endocrinol Metab 101, 2113-2121 (2016)

Jarauta E, Pérez-Ruiz MR, Pérez-Calahorra S, Mateo-Gallego R, Cenarro A, Cofán M, Ros E, Civeira F, Tejedor MT. Lipid phenotype and heritage pattern in families with genetic hypercholesterolemia not related to LDLR, APOB, PCSK9, or APOE. J Clin Lipidol 10, 1397-1405 (2016)

De Castro-Orós I, Civeira F, Pueyo MJ, Mateo-Gallego R, Bolado-Carrancio A, Lamíquiz-Moneo I, Álvarez-Sala L, Fabiani F, Cofán M, Cenarro A, Rodríguez-Rey JC, Ros E, Pocoví M. Rare genetic variants with large effect on triglycerides in subjects with a clinical diagnosis of familial vs nonfamilial hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol 10, 790-797 (2016)

Lamiquiz-Moneo I, Blanco-Torrecilla C, Bea AM, Mateo-Gallego R, Pérez-Calahorra S, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, de Castro-Orós I. Frequency of rare mutations and common genetic variations in severe hypertriglyceridemia in the general population of Spain. Lipids Health Dis (2016) PMID: 27108409

 

Proyectos activos

Proyecto Acción Estratégica en Salud ISCIII PI18/01777: Identificación de mutaciones en el gen de APOB en las Hipercolesterolemias Genéticas no Hipercolesterolemia Familiar (HG no-HF). 

Proyecto Europeo: Feel4Diabetes.

Proyecto convocatoria privada: Estudio aleatorizado y cruzado del efecto de dos cervezas sin alcohol con diferente composición en carbohidratos sobre el metabolismo lipídico y glucídico en sujetos con prediabetes o diabetes de inicio y sobrepeso u obesidad. 

Proyecto convocatoria privada: Estudio randomizado, abierto, para investigar el efecto de una dieta rica en proteínas en comparación con una dieta normoproteica en el metabolismo hidrocarbonado en pacientes con diabetes o prediabetes, y obesidad.

Actividad y resultados más relevantes del año

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. La hipercolesterolemia familiar (HF) es la hiperlipemia monogénica más frecuente, siendo su prevalencia estimada de 1:250 en la población general. La causa de la HF es la
existencia de mutaciones patogénicas en los genes LDLR, APOB, PCSK9 o APOE. El principal gen implicado en el desarrollo de HF es el LDLR, siendo responsable del
90-95 % de los casos. El gen de APOB está involucrado en el 5-8% de los casos de HF, y entre el 1 y 2% de los casos son debidos a mutaciones en el gen PCSK9.

Este último gen codifica PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9), proteína que regula el metabolismo de cLDL (colesterol transportado por las lipoproteínas de baja densidad) al dirigir al receptor LDL para la degradación lisosomal. Las variantes de ganancia de función en PCSK9 causan hipercolesterolemia autosómica dominante al reducir los niveles de receptor LDL, siendo la variante D374Y la más grave, mientras que las variantes de pérdida de función se asocian con niveles bajos de cLDL. Las actividades de ganancia y pérdida de función también se han atribuido a variantes que se producen en el péptido señal de PCSK9. Entre ellas, L11 es una variante muy rara de PCSK9 que parece aumentar los valores de cLDL de forma moderada, provocando una hipercolesterolemia leve. Sin embargo, y a diferencia de las mutaciones que se encuentran en la porción secretada de PCSK9, las mutaciones ubicadas en el péptido señal no deberían aumentar
la función de PCSK9 cuando se secreta al medio extracelular, dado que dicho péptido señal se escinde co-traduccionalmente por el complejo señal-peptidasa. Por tanto, las vías moleculares por las que la variante L11 promueve la hipercolesterolemia no se conocen, y este fue el objetivo de nuestro trabajo:

Elucidar la causa molecular por la que se produce hipercolesterolemia en los sujetos portadores de la variante génica L11 en el gen PCSK9. Para ello, se llevaron a cabo diversos experimentos de biología molecular y biofísica en colaboración con el grupo del Dr. César Martín de la Universidad del País Vasco, así como determinación de la actividad de las variantes L8 y L11, ambas ubicadas en el tramo de repetición de leucina del péptido señal, para su caracterización “in vitro”. Los resultados de nuestros experimentos revelaron que la variante L8 no está asociada con una mayor actividad del receptor LDL, mientras que la actividad de L11 aumenta en ≈20 % en comparación con PCSK9 normal, no mutado. Los resultados sugieren que la variante L11 reduce los niveles de receptor LDL intracelular-mente mediante un proceso que resulta de la escisión alterada del péptido señal. Esto conduciría a un transporte de receptor LDL menos eficiente a la membrana celular y promovería la degradación intracelular del mismo, lo que daría lugar a la hipercolesterolemia observada en los sujetos portadores de dicha variante L11.

Por tanto, de nuestro trabajo de investigación podemos concluir que la eliminación de una leucina en el péptido señal en la variante L8 no afecta la actividad de PCSK9, mientras que la duplicación de leucina en la variante L11 aumenta la degradación intracelular del receptor LDL. Estos hallazgos demuestran la importancia de la caracterización “in vitro” de las variantes genéticas de PCSK9 para determinar su patogenicidad y, por tanto, poder mejorar el diagnóstico clínico y la terapia de los sujetos con hipercolesterolemia familiar.

Fecha actualización

Noviembre 2023