Investigación

Dislipemias Primarias

La principal contribución de la línea de investigación durante el año 2021 es que hemos profundizado en el estudio genético de la disbetalipoproteinemia, mediante la identificación de mutaciones en el gen de APOE que producen este fenotipo con un modelo de herencia dominante.

Equipo Científico
INVESTIGADOR PRINCIPAL

Ana Cenarro Lagunas

 

Actividad Principal del Grupo

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. 

Centro

Hospital Universitario Miguel Servet

Líneas de investigación

• Relación fenotipo genotipo hipercolesterolemias primarias
• Bases genéticas hiperlipemias hereditarias
• Respuesta inflamatoria frente a LDL
• Composición de la partícula HDL

Programas

• Cardiovascular

Artículos publicados

VACIO
2021

Larrea-Sebal A, Benito-Vicente A, Fernandez-Higuero JA, Jebari-Benslaiman S, Galicia-Garcia U, Uribe KB, Cenarro A, Ostolaza H, Civeira F, Arrasate S, González-Díaz H, Martín C. MLb-LDLr: A Machine Learning Model for Predicting the Pathogenicity of LDLr Missense Variants. JACC Basic Transl Sci. 2021 Nov 22;6(11):815-827.

Lumbreras S, Ricobaraza A, Baila-Rueda L, Gonzalez-Aparicio M, Mora-Jimenez L, Uriarte I, Bunuales M, Avila MA, Monte MJ, Marin JJG, Cenarro A, Gonzalez-Aseguinolaza G, Hernandez-Alcoceba R. Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 Jul 21;22:210-221.

Marco-Benedí V, Cenarro A, Laclaustra M, Larrea-Sebal A, Jarauta E, Lamiquiz-Moneo I, Calmarza P, Bea AM, Plana N, Pintó X, Martín C, Civeira F. Lipoprotein(a) in hereditary hypercholesterolemia: Influence of the genetic cause, defective gene and type of mutation. Atherosclerosis. 2021 Aug 23:S0021-9150(21)01270-3.

Cenarro A, Bea AM, Gracia-Rubio I, Civeira F. Dysbetalipoproteinemia and other lipid abnormalities related to apo E. Clin Investig Arterioscler. 2021 May;33 Suppl 2:50-55.

Bea AM, Franco-Marín E, Marco-Benedí V, Jarauta E, Gracia-Rubio I, Cenarro A, Civeira F, Lamiquiz-Moneo I. ANGPTL3 gene variants in subjects with familial combined hyperlipidemia. Sci Rep. 2021 Mar 26;11(1):7002.

Conde de la Rosa L, Garcia-Ruiz C, Vallejo C, Baulies A, Nuñez S, Monte MJ, Marin JJG, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Ferrer J, Karin M, Ribas V, Fernandez-Checa JC. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitocondrial pathway. J Hepatol. 2021 Jun;74(6):1429-1441.

Lamiquiz-Moneo I, Civeira F, Mateo-Gallego R, Laclaustra M, Moreno-Franco B, Tejedor MT, Palacios L, Martín C, Cenarro A. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2021 Aug;74(8):664-673.

2016-2020

2020

1: Lamiquiz-Moneo I, Mateo-Gallego R, Fernández-Pardo J, López-Ariño C, Marco-Benedí V, Bea AM, Ferraro L, Jarauta E, Cenarro A, Civeira F. Glycerol kinase deficiency in adults: Description of 4 novel cases, systematic review and development of a clinical diagnostic score. Atherosclerosis. 2020 Dec;315:24-32.

2: Huys N, Van Stappen V, Shadid S, De Craemer M, Androutsos O, Wikström K, Makrilakis K, Moreno LA, Iotova V, Tankova T, Nánási A, Manios Y, Cardon G; Feel4Diabetes-study group. Effectiveness of a family-, school- and community-based intervention on physical activity and its correlates in Belgian families with an increased risk for type 2 diabetes mellitus: the Feel4Diabetes-study. BMC Public Health. 2020 Aug 12;20(1):1231.

3: Lamiquiz-Moneo I, Civeira F, Mateo-Gallego R, Laclaustra M, Moreno-Franco B, Tejedor MT, Palacios L, Martín C, Cenarro A. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2020 Jul 10:S1885-5857(20)30252-8.

4: Virtanen E, Kivelä J, Wikström K, Lambrinou CP, De Miguel-Etayo P, Huys N, Vraukó-Tóth K, Moreno LA, Usheva N, Chakarova N, Rado SA, Iotova V, Makrilakis K, Cardon G, Liatis S, Manios Y, Lindström J; Feel4Diabetes research group. Feel4Diabetes healthy diet score: development and evaluation of clinical validity. BMC Endocr Disord. 2020 May 6;20(Suppl 2):46.

5: Lambrinou CP, Androutsos O, Karaglani E, Cardon G, Huys N, Wikström K, Kivelä J, Ko W, Karuranga E, Tsochev K, Iotova V, Dimova R, De Miguel-Etayo P, M González-Gil E, Tamás H, Jancsó Z, Liatis S, Makrilakis K, Manios Y; Feel4Diabetes-study group. Effective strategies for childhood obesity prevention via school based, family involved interventions: a critical review for the development of the Feel4Diabetes-study school based component. BMC Endocr Disord. 2020 May 6;20(Suppl 2):52.

6: Androutsos O, Anastasiou C, Lambrinou CP, Mavrogianni C, Cardon G, Van Stappen V, Kivelä J, Wikström K, Moreno LA, Iotova V, Tsochev K, Chakarova N, Ungvári T, Jancso Z, Makrilakis K, Manios Y; Feel4diabetes-study group. Intra-and inter- observer reliability of anthropometric measurements and blood pressure in primary schoolchildren and adults: the Feel4Diabetes-study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):27.

7: Kivelä J, Wikström K, Virtanen E, Georgoulis M, Cardon G, Civeira F, Iotova V, Karuranga E, Ko W, Liatis S, Makrilakis K, Manios Y, Mateo-Gallego R, Nanasi A, Rurik I, Tankova T, Tsochev K, Van Stappen V, Lindström J; Feel4Diabetes research group. Obtaining evidence base for the development of Feel4Diabetes intervention to prevent type 2 diabetes – a narrative literature review. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):140.

8: Anastasiou CA, Fappa E, Zachari K, Mavrogianni C, Van Stappen V, Kivelä J, Virtanen E, González-Gil EM, Flores-Barrantes P, Nánási A, Semánová C, Dimova R, Usheva N, Iotova V, Cardon G, Manios Y, Makrilakis K; Feel4Diabetes-study group. Development and reliability of questionnaires for the assessment of diet and physical activity behaviors in a multi-country sample in Europe the Feel4Diabetes Study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):135.

9: Kyrou I, Tsigos C, Mavrogianni C, Cardon G, Van Stappen V, Latomme J, Kivelä J, Wikström K, Tsochev K, Nanasi A, Semanova C, Mateo-Gallego R, Lamiquiz-Moneo I, Dafoulas G, Timpel P, Schwarz PEH, Iotova V, Tankova T, Makrilakis K, Manios Y; Feel4Diabetes-study Group. Sociodemographic and lifestyle-related risk factors for identifying vulnerable groups for type 2 diabetes: a narrative review with emphasis on data from Europe. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):134.

10: Manios Y, Mavrogianni C, Lambrinou CP, Cardon G, Lindström J, Iotova V, Tankova T, Civeira F, Kivelä J, Jancsó Z, Shadid S, Tsochev K, Mateo-Gallego R, Radó S, Dafoulas G, Makrilakis K, Androutsos O; Feel4Diabetes-study group. Two-stage, school and community-based population screening successfully identifies individuals and families at high-risk for type 2 diabetes: the Feel4Diabetes-study. BMC Endocr Disord. 2020 Mar 12;20(Suppl 1):12.

11: Lamiquiz-Moneo I, Restrepo-Córdoba MA, Mateo-Gallego R, Bea AM, Del Pino Alberiche-Ruano M, García-Pavía P, Cenarro A, Martín C, Civeira F, Sánchez-Hernández RM. Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2020 Jan;292:143-151.

2019

Amor A J C, M.;Mateo-Gallego, R.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Ortega, E.;Ros, E.;Sala-Vila, A. Dietary polyunsaturated fatty acids mediate the inverse association of stearoyl-CoA desaturase activity with the risk of fatty liver in dyslipidaemic individuals.  J Nutr 2019;58(4):1561-1568. 1007/s00394-018-1691-4. ISSN:1436-6207

Bea A M L-M, I.;Marco-Benedi, V.;Mateo-Gallego, R.;Perez-Calahorra, S.;Jarauta, E.;Martin, C.;Cenarro, A.;Civeira, F. Lipid-lowering response in subjects with the p.(Leu167del) mutation in the APOE gene Atherosclerosis 2019;282:43-147. 1016/j.atherosclerosis.2019.01.024. ISSN:0021-9150

Laclaustra M M-F, B.;Lou-Bonafonte, J. M.;Mateo-Gallego, R.;Casasnovas, J. A.;Guallar-Castillon, P.;Cenarro, A.;Civeira, F. Impaired Sensitivity to Thyroid Hormones Is Associated With Diabetes and Metabolic Syndrome Diabetes Care. 2019; 42 (2              ):303-310. 10.2337/dc18-1410.ISSN:0149-5992

Lamiquiz-Moneo I C, F.;Gomez-Coronado, D.;Blanco-Vaca, F.;Villafuerte-Ledesma, H. M.;Gil, M.;Amigo, N.;Mateo-Gallego, R.;Cenarro, A. Lipid Profile Rather Than the LCAT Mutation Explains Renal Disease in Familial LCAT Deficiency. J Clin Med 2019;     8 (11). 3390/jcm8111860. ISSN:2077-0383 (Print);2077-0383

Lamiquiz-Moneo I G-G, J.;Alisente, S.;Bea, A. M.;Perez-Calahorra, S.;Marco-Benedi, V.;Baila-Rueda, L.;Jarauta, E.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Mateo-Gallego, R. Effect of bergamot on lipid profile in humans: A systematic review.         Crit Rev Food Sci Nutr 2019;43770 1080/10408398.2019.1677554. ISSN: 1040-8398

Lamiquiz-Moneo I M-G, R.;Bea, A. M.;Dehesa-Garcia, B.;Perez-Calahorra, S.;Marco-Benedi, V.;Baila-Rueda, L.;Laclaustra, M.;Civeira, F.;Cenarro, A. Genetic predictors of weight loss in overweight and obese subjects. Sci Rep 2019; 9(1): 10770    1038/s41598-019-47283-5.ISSN:2045-2322

Lamiquiz-Moneo I R-C, M. A.;Mateo-Gallego, R.;Bea, A. M.;Del Pino Alberiche-Ruano, M.;Garcia-Pavia, P.;Cenarro, A.;Martin, C.;Civeira, F.;Sanchez-Hernandez, R. M. Predicted pathogenic mutations in STAP1 are not associated with clinically defined familial hypercholesterolemia.      Atherosclerosis 2019;       292:143-151. 10.1016/j.atherosclerosis.2019.11.025. ISSN:0021-9150.

Lutjohann D B, I.;Friedrichs, S.;Kerksiek, A.;Lovgren-Sandblom, A.;Geilenkeuser, W. J.;Ahrends, R.;Andrade, I.;Ansorena, D.;Astiasaran, I.;Baila-Rueda, L.;Barriuso, B.;Becker, S.;Bretillon, L.;Browne, R. W.;Caccia, C.;Ceglarek, U.;Cenarro, A.;Crick, P. J.;Fauler, G.;Garcia-Llatas, G.;Gray, R.;Griffiths, W. J.;Gylling, H.;Harding, S.;Helmschrodt, C.;Iuliano, L.;Janssen, H. G.;Jones, P.;Kaipiainen, L.;Kannenberg, F.;Lagarda, M. J.;Leoni, V.;Lottenberg, A. M.;MacKay, D. S.;Matysik, S.;McDonald, J.;Menendez-Carreno, M.;Myrie, S. B.;Sutti Nunes, V.;Ostlund, R. E.;Polisecki, E.;Ramos, F.;Rideout, T. C.;Schaefer, E. J.;Schmitz, G.;Wang, Y.;Zerbinati, C.;Diczfalusy, U.;Schott, H. F. First international descriptive and interventional survey for cholesterol and non-cholesterol sterol determination by gas- and liquid-chromatography-Urgent need for harmonisation of analytical methods. J Steroid Biochem Mol Biol 2019;190           :115-125         1016/j.jsbmb.2019.03.025         ISSN:0960-0760

Marco-Benedi V P-C, S.;Bea, A. M.;Lamiquiz-Moneo, I.;Baila-Rueda, L.;Cenarro, A.;Civeira, F.;Mateo-Gallego, R. High-protein energy-restricted diets induce greater improvement in glucose homeostasis but not in adipokines comparing to standard-protein diets in early-onset diabetic adults with overweight or obesity. Clin Nutr 2019; 10.1016/j.clnu.2019.06.005 ISSN:0261-5614

Mateo-Gallego R P-C, S.;Lamiquiz-Moneo, I.;Marco-Benedi, V.;Bea, A. M.;Fumanal, A. J.;Prieto-Martin, A.;Laclaustra, M.;Cenarro, A.;Civeira, F. Effect of an alcohol-free beer enriched with isomaltulose and a resistant dextrin on insulin resistance in diabetic patients with overweight or obesity. Clin Nutr 2019; 1016/j.clnu.2019.02.025. ISSN:0261-5614

Revilla G P, M. P.;Baila-Rueda, L.;Garcia-Leon, A.;Santos, D.;Cenarro, A.;Magalhaes, M.;Blanco, R. M.;Moral, A.;Ignacio Perez, J.;Sabe, G.;Gonzalez, C.;Fuste, V.;Lerma, E.;Faria, M. D. S.;de Leiva, A.;Corcoy, R.;Carles Escola-Gil, J.;Mato, E. Cholesterol and 27-hydroxycholesterol promote thyroid carcinoma aggressiveness Sci Rep 2019; 9(1): 10260 1038/s41598-019-46727-2. ISSN:2045-2322

2018

Benito-Vicente A, Uribe KB, Siddiqi H, Jebari S, Galicia-Garcia U, Larrea-Sebal A, Cenarro A, Stef M, Ostolaza H, Civeira F, Palacios L, Martin C. Replacement of cysteine at position 46 in the first cysteine-rich repeat of the LDL receptor impairs apolipoprotein recognition. PLoS One. 2018 Oct 17;13(10):e0204771. doi: 10.1371/journal.pone.0204771. eCollection 2018. PubMed PMID: 30332439; PubMed Central PMCID: PMC6192581.

Lütjohann D, Björkhem I, Friedrichs S, Kerksiek A, Geilenkeuser WJ, Lövgren-Sandblom A, Ansorena D, Astiasarán I, Baila-Rueda L, Barriuso B, Bretillon L, Browne RW, Caccia C, Cenarro A, Crick PJ, Fauler G, García-Llatas G, Griffiths WJ, Iuliano L, Lagarda MJ, Leoni V, Lottenberg AM, Matysik S, McDonald J, Rideout TC, Schmitz G, Nunes VS, Wang Y, Zerbinati C, Diczfalusy U, Schött HF. International descriptive and interventional survey for oxycholesterol determination by gas- and liquid-chromatographic methods. Biochimie. 2018 Oct;153:26-32. doi: 10.1016/j.biochi.2018.07.016. Epub 2018 Jul 29. PubMed PMID: 30063945.

Mateo-Gallego R, Lacalle L, Pérez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Recasens V, Padrón N, Lamiquiz-Moneo I, Baila-Rueda L, Jarauta E, Calmarza P, Cenarro A, Civeira F. Efficacy of repeated phlebotomies in hypertriglyceridemia and iron overload: A prospective, randomized, controlled trial. J Clin Lipidol. 2018 Sep – Oct;12(5):1190-1198. doi: 10.1016/j.jacl.2018.06.017. Epub 2018 Jul 4. PubMed PMID: 30049591.

Amor AJ, Cofán M, Mateo-Gallego R, Cenarro A, Civeira F, Ortega E, Ros E, Sala-Vila A. Dietary polyunsaturated fatty acids mediate the inverse association of stearoyl-CoA desaturase activity with the risk of fatty liver in dyslipidaemic individuals. Eur J Nutr. 2018 Apr 19. doi: 10.1007/s00394-018-1691-4. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29675558.

Baila-Rueda L, Lamiquiz-Moneo I, Jarauta E, Mateo-Gallego R, Perez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Bea AM, Cenarro A, Civeira F. Association between non-cholesterol sterol concentrations and Achilles tendon thickness in patients with genetic familial hypercholesterolemia. J Transl Med. 2018 Jan 15;16(1):6. doi: 10.1186/s12967-018-1380-3. PubMed PMID: 29334954; PubMed Central PMCID: PMC5769342.

Mateo-Gallego R, Lamiquiz-Moneo I, Perez-Calahorra S, Marco-Benedí V, Bea AM, Baila-Rueda L, Laclaustra M, Peñalvo JL, Civeira F, Cenarro A. Different protein composition of low-calorie diet differently impacts adipokine profile irrespective of weight loss in overweight and obese women. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2018 Feb;28(2):133-142. doi: 10.1016/j.numecd.2017.10.024. Epub 2017 Nov 4. PubMed PMID: 29329923.

Baila-Rueda L, Cenarro A, Lamiquiz-Moneo I, Perez-Calahorra S, Bea AM, Marco-Benedí V, Jarauta E, Mateo-Gallego R, Civeira F. Cholesterol oversynthesis markers define familial combined hyperlipidemia versus other genetic hypercholesterolemias independently of body weight. J Nutr Biochem. 2018 Mar;53:48-57. doi: 10.1016/j.jnutbio.2017.10.005. Epub 2017 Nov 27. PubMed PMID: 29190549.

2016

Cenarro A, Etxebarria A, de Castro-Orós I, Stef M, Bea AM, Palacios L, Mateo-Gallego R, Benito-Vicente A, Ostolaza H, Tejedor T, Martín C, Civeira F. The p.Leu167del Mutation in APOE Gene Causes Autosomal Dominant Hypercholesterolemia by Down-regulation of LDL Receptor Expression in Hepatocytes. J Clin Endocrinol Metab 101, 2113-2121 (2016)

Jarauta E, Pérez-Ruiz MR, Pérez-Calahorra S, Mateo-Gallego R, Cenarro A, Cofán M, Ros E, Civeira F, Tejedor MT. Lipid phenotype and heritage pattern in families with genetic hypercholesterolemia not related to LDLR, APOB, PCSK9, or APOE. J Clin Lipidol 10, 1397-1405 (2016)

De Castro-Orós I, Civeira F, Pueyo MJ, Mateo-Gallego R, Bolado-Carrancio A, Lamíquiz-Moneo I, Álvarez-Sala L, Fabiani F, Cofán M, Cenarro A, Rodríguez-Rey JC, Ros E, Pocoví M. Rare genetic variants with large effect on triglycerides in subjects with a clinical diagnosis of familial vs nonfamilial hypertriglyceridemia. J Clin Lipidol 10, 790-797 (2016)

Lamiquiz-Moneo I, Blanco-Torrecilla C, Bea AM, Mateo-Gallego R, Pérez-Calahorra S, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, de Castro-Orós I. Frequency of rare mutations and common genetic variations in severe hypertriglyceridemia in the general population of Spain. Lipids Health Dis (2016) PMID: 27108409

 

Proyectos

Proyecto Acción Estratégica en Salud ISCIII PI18/01777: Identificación de mutaciones en el gen de APOB en las Hipercolesterolemias Genéticas no Hipercolesterolemia Familiar (HG no-HF).

Proyecto Europeo: Feel4Diabetes.

Proyecto convocatoria privada: Estudio aleatorizado y cruzado del efecto de dos cervezas sin alcohol con diferente composición en carbohidratos sobre el metabolismo lipídico y glucídico en sujetos con prediabetes o diabetes de inicio y sobrepeso u obesidad.

Proyecto convocatoria privada: Estudio randomizado, abierto, para investigar el efecto de una dieta rica en proteínas en comparación con una dieta normoproteica en el metabolismo hidrocarbonado en pacientes con diabetes o prediabetes, y obesidad.

Actividad y Resultados más relevantes del año

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. La disbetalipoproteinemia (DBLP) o hiperlipoproteinemia tipo III es una hiperlipemia mixta grave consecuencia de la acumulación de partículas remanentes de quilomicrones y VLDL en plasma, también llamadas β-VLDL. Se produce por un defecto en el reconocimiento por parte de los receptores hepáticos LDL y LRP de las β-VLDL. Mutaciones en el gen de APOE, especialmente los sujetos homocigotos para el alelo ε2/ε2, son las responsables de esta falta de reconocimiento por los receptores.

La mayoría de los pacientes con DBLP son homocigotos para la isoforma E2 de apo E, que presenta una unión defectuosa a los receptores hepáticos de lipoproteínas, y por tanto, se produce una retirada retardada del plasma. Sin embargo, se necesitan otros factores adicionales genéticos o ambientales para que se desarrolle la enfermedad, ya que sólo el 1-4% de los sujetos homocigotos ε2/ε2 desarrollan DBLP. Por tanto, la mayoría de homocigotos ε2/ε2 son normolipémicos o incluso hipolipémicos, pero con β-VLDL en su plasma, por lo que deberían clasificarse también como DBLP sin HLPIII. Una minoría, menos del 10%, de los pacientes con HLPIII son portadores heterocigotos de variantes genéticas de APOE con un modelo de herencia dominante. La mayoría de estas variantes resultan de sustituciones un único aminoácido: p.(Arg136Ser), p.(Arg136Cys), p.(Arg142Cys), p.(Arg142Leu), p.(Arg145Cys), p.(Arg147Trp), p.(Lys146Asn), p.(Lys146Gln) y p.(Lys146Glu). En 1996, nuestro grupo de investigación publicó la presencia de la mutación p.(Arg136Ser) en familias con HLPIII, demostrando un patrón de herencia de dominancia incompleta. Más recientemente, hemos demostrado que casi el 2% de los sujetos con un fenotipo de hiperlipemia familiar combinada eran portadores de esta variante p.(Arg136Ser), por lo que podemos concluir que esta mutación en APOE tiene una frecuencia elevada en población española, siendo una causa frecuente de hiperlipoproteinemia tipo III con herencia dominante en nuestra población.

La disbetalipoproteinemia representa el 2-5% de las dislipemias mixtas atendidas en las unidades de lípidos; es altamente aterogénica y predispone a una ateromatosis difusa, tanto coronaria, vascular periférica y carotídea, por lo que es necesario un diagnóstico y tratamiento precoz. La presencia de hipertrigliceridemia, con cocientes colesterol no-HDL/apolipoproteína B > 1,43 (en mg/dL), seguido de genotipado de APOE es el método de elección en el diagnóstico de la disbetalipoproteinemia. Es una dislipemia que responde bien al tratamiento higiénico-dietético, aunque muchas veces la combinación estatina y fenofibrato es necesaria para lograr un control óptimo.

 

Fecha Actualización

Julio 2022

Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud

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