Genética de las dislipemias primarias

Grupos de investigación

Foto de los miembros del grupo de investigación del IACS Genética de las dislipemias primarias, en 2024

La principal contribución de la línea de investigación durante el año 2025 es que nuestro grupo ha demostrado que la variante de SCARB1 p.(Thr378Met) altera la captación de HDL mediada por SR-B1 y se asocia con niveles elevados de colesterol transportado por HDL. Este resultado confirma que SCARB1 es un gen candidato a estudiar en pacientes dislipémicos con alteraciones en las cifras de colesterol HDL

Equipo Científico

INVESTIGADOR PRINCIPAL

Ana Cenarro Lagunas

Nuestro grupo de investigación es multidisciplinar; en él trabajamos personas con diferente formación, lo que lo enriquece ampliamente: Médico clínico (Estíbaliz Jarauta Simón), enfermería (Victoria Marco Benedí), investigador predoctoral bioinformático (Daniel Bello Álvarez), investigador postdoctoral químico (Irene Gracia Rubio), técnicos de laboratorio (Ana María Bea Sanz, Rebeca Monjón González, Ángela Lezcano Enciso), e Investigador Senior bioquímico (Ana Cenarro Lagunas).

De la colaboración de la actividad realizada en la Unidad de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis y la investigación básica realizada en la Unidad de Investigación Traslacional, ambas en el Hospital Universitario Miguel Servet, surgen los diferentes proyectos de nuestro grupo, cuya línea general es profundizar en el conocimiento, etiología y manejo terapéutico de diferentes dislipemias primarias.

Actividad del grupo de investigación

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. 

Centro

Hospital Universitario Miguel Servet

Programas

  • Cardiovascular

Líneas de investigación

  • Relación fenotipo genotipo hipercolesterolemias primarias
  • Bases genéticas hiperlipemias hereditarias
  • Respuesta inflamatoria frente a LDL
  • Composición de la partícula HDL

Actividad y resultados más relevantes del año

Proyectos principales activos durante el año 2025

  • Proyecto Acción Estratégica en Salud ISCIII PI22/01595: Estudio de la variabilidad genética en SCARB1 y su relación con la funcionalidad en la unión de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). IP: Ana Cenarro.
  • Proyecto Grupo DGA B14-23R. Dislipemias Primarias. IP: Ana Cenarro.
  • Grupo CIBERCV: Dislipemias Primarias. IP: Martín Laclaustra.
  • Proyecto Europeo: Feel4Diabetes. IP: Luis Moreno.
  • Proyecto convocatoria privada: Estudio randomizado, abierto, para investigar el efecto de una dieta rica en proteínas en comparación con una dieta normoproteica en el metabolismo hidrocarbonado en pacientes con diabetes o prediabetes, y obesidad. IP: Rocío Mateo.

Hallazgos o resultados relevantes del año

Nuestra línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de diferentes dislipemias primarias, es decir, dislipemias de causa genética. Las cifras extremas, muy elevadas o muy disminuidas, de colesterol transportado por lipoproteínas de alta densidad (HDLc) se asocian con un elevado riesgo cardiovascular. Existen diferentes factores asociados a estos valores extremos de HDLc, incluidas las causas genéticas. Uno de los genes que podría estar involucrado es el gen SCARB1, que codifica el receptor scavenger de lipoproteínas de alta densidad (HDL) de clase B tipo 1 (SR-B1). En este proyecto, planteamos la hipótesis de que variantes raras de SCARB1 pudieran ser la causa de valores extremos de HDLc.

Para llevar a cabo el estudio, secuenciamos el gen SCARB1 de sujetos con niveles extremos de HDLc, correlacionamos fenotípicamente y caracterizamos las consecuencias funcionales de las variantes raras identificadas. Se secuenció SCARB1 mediante la técnica de Sanger en 96 sujetos no relacionados con niveles extremos de HDLc. Se compararon datos clínicos, bioquímicos y antropométricos entre los grupos. Se utilizaron herramientas bioinformáticas para predecir el impacto funcional de todas las variantes detectadas. Se realizaron análisis familiares de las variantes deletéreas in silico o no descritas previamente, y se cuantificó la captación de HDL mediante citometría de flujo en células HEK293 que expresaban las variantes raras de SCARB1 que mostraron un patrón sugestivo de segregación familiar.

Los resultados que obtuvimos fueron que, en comparación con el grupo con HDLc alto, los sujetos con HDLc bajo presentaron niveles más bajos de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y colesterol total, pero niveles más altos de triglicéridos; un índice de masa corporal más alto y una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares ateroscleróticos. Se identificaron veinticinco variantes de SCARB1; cuatro de ellas, c.-177G>T, p.(Thr118Ser), c.843-982G>A y p.(Thr378Met), se predijeron como deletéreas. Las variantes de cambio de aminoácido p.(Thr118Ser) y p.(Thr378Met) mostraron un patrón sugestivo de segregación con HDLc alto en los pedigríes disponibles. En los estudios funcionales, las células que expresaban la variante p.(Thr378Met) de SCARB1 mostraron una reducción en la captación de HDL en comparación con el tipo salvaje.

La conclusión de este trabajo es que la variante de SCARB1 p.(Thr378Met) altera la captación de HDL mediada por SR-B1 y se asocia con niveles elevados de HDL-C. Este resultado confirma que SCARB1 es un gen candidato a estudiar en pacientes dislipémicos con alteraciones en las cifras de HDLc.

    Artículos publicados

    Vacío

    2025

    Gracia-Rubio I, Benito-Vicente A, Lamiquiz-Moneo I, Bea AM, Marco-Benedí V, Cabrera-Antón E, Martín C, Civeira F, Cenarro A. Sequencing and functional characterization of SCARB1 variants in subjects with extreme HDL colesterol levels. J Clin Lipidol. 2025 Dec 1:S1933-2874(25)00524-0. doi: 10.1016/j.jacl.2025.11.017. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41486059/

    Conde R, Gil-Redondo R, Bizkarguenaga M, Lodge S, Nitschke P, de Diego Á, González-Valle B, Hui J, Hunter ML, Yeap BB, Cenarro A, Lope V, Habisch H, Haudum C, Verheyen N, Obermayer-Pietsch B, Zaro Bastanzuri MJ, González Fernández MR, Fernández-Bergés D, Salazar AM, Sorando-Fernandez MP, Meijide S, Hernandez G, Arana E, Seco ML, Sousa A, Oliveira N, Verde I, Madl T, Unda-Urzaiz M, Carracedo A, Diercks T, Castelló A, Schäfer H, Spraul M, Cannet C, Embade N, Valenti L, Civeira F, Lu SC, Holmes E, Wist J, Nicholson JK, Mato JM, Millet O. Age- and sex-specific lipoprotein profiles in general and cardiometabolic population cohorts. EBioMedicine. 2025 Dec;122:106021. doi: 10.1016/j.ebiom.2025.106021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41207221/

    Bello-Álvarez D, Cenarro A, Bea AM, Marco-Benedí V, Jarauta E, Ortiz-Palma P, Ortega E, González-Lleó AM, Civeira F. APOE p.(Leu167del) variant in hypercholesterolemia: Prevalence & phenotypic expression. J Clin Lipidol. 2025 Nov-Dec;19(6):1637-1645. doi: 10.1016/j.jacl.2025.09.016. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41198423/

    Hernáez Á, Camps-Vilaró A, Polo-Alonso S, Subirana I, Ramos R, de Cid R, Rodríguez-Artalejo F, Elosua R, Chirlaque MD, Amiano P, Bermúdez-López M,Guevara M, Cinza-Sanjurjo S, Sánchez MJ, de León AC, Laclaustra M, Rojo-Martínez G, Guembe-Suescun MJ, Pérez-Gómez B, Vega-Alonso T, Torán-Monserrat P, Lora-Pablos D, Huerta JM, Valdivielso JM, Dégano IR, Félix-Redondo FJ, Gandarillas AM, Valdés S, Mundet-Tuduri X, Sánchez PL, Martín-Sánchez V, Rigo F, Alonso-Sampedro M, Moreno-Iribas C, Martín-Escudero JC, Delgado E, Grau M, Urrutia I, Ovejero D, Quintela I, Martí-Lluch R, Blay N, Banegas JR, Tizón-Marcos H, Gómez JH, Aizpurua A, Castro-Boqué E, Delfrade J, Prieto-Díaz MÁ, Rodríguez-Barranco M, Almeida-González D, Moreno-Franco B, Oualla-Bachiri W, Sayón-Orea C, Plans-Beriso E, Lozano JE, López-Lifante VM, Cancelas-Navia P, Cabrera-Castro N,Cambray S, Zacarías-Pons L, Fernández-Bergés D, Donoso-Navarro E, Maldonado-Araque C, Franch-Nadal J, Dorado-Díaz PI, Villarín-Castro A, Frontera-Juan G, Gude F, Andueza N, Téllez-Plaza M, Ares-Blanco J, Cruz R, Ribas-Aulinas M, Barretina J, Guallar-Castillón P, Caínzos-Achirica M, Colorado-Yohar SM, Llorente A, Diaz-Tocados JM, Ardanaz E, Micó-Pérez RM, Fernandez-Martinez NF, Del Cristo Rodríguez-Pérez M, Cenarro A, Calle-Pascual AL, Marrugat J. Cohort profile: the CORDELIA study (Collaborative cOhorts Reassembled Data to study mEchanisms and Longterm Incidence of chronic diseAses). Eur J Epidemiol. 2025 May;40(5):581-599. doi: 10.1007/s10654-025-01229-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40353978/

    Rodriguez-Hernandez Z, Paredes-Douton A, Galvez-Fernandez M, Grau-Perez M, Sotos-Prieto M, Rentero-Garrido P, Gonzalez-Estecha M, Llorente-Ballesteros MT, Gomez-Ariza JL, Callejon-Leblic B, Fernandez-Navarro P, Laclaustra M, Cenarro A, Civeira F, Glabonjat RA, Monleon D, Pastor-Barriuso R, Moreno-Franco B, Garcia-Barrera T, Tellez-Plaza M. Non-genetic and genetic determinants of serum selenium and selenium species in the Aragon Workers Health Study. Free Radic Biol Med. 2025 Jun;233:365-377. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.03.044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40164364/

    Mahmood L, Moreno LA, Schwarz P, Willems R, Cardon G, Hilal S, Rurik I, Iotova V, Bazdarska Y, Dimova R, Anastasiou K, Manios Y, Gonzalez-Gil EM; Feel4Diabetes-Study Group. A snapshot of country-specific dietary habits and obesity in European children: the Feel4Diabetes study. Eur J Pediatr. 2025 Feb 27;184(3):214. doi: 10.1007/s00431-025-06037-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40016587/

    Rodriguez-Hernandez Z, Bel-Aguilar J, Moreno-Franco B, Grau-Perez M, Redon J, Gomez-Ariza JL, Garcia-Barrera T, Olmedo P, Gil F, Cenarro A, Civeira F, Puzo J, Casasnovas JA, Banegas JR, Sotos-Prieto M, Ortola R, Laclaustra M, Rodriguez-Artalejo F, Garcia-Esquinas E, Tellez-Plaza M, Pastor-Barriuso R. Differential association of selenium exposure with insulin resistance and β-cell function in middle age and older adults. Nutr Diabetes. 2025 Feb 13;15(1):5. doi: 10.1038/s41387-025-00361-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39948355/

    Kostarellou P, Anastasiou CA, Karaglani E, Iotova V, Usheva N, Tankova T, Rurik I, Liatis S, Legarre NG, Moreno LA, Lindstrom J, Wikström K, Cardon G, Makrilakis K, Manios Y; Feel4Diabetes-study group. Prospective association between breakfast consumption frequency and BMI z-score among European school-aged children. The Feel4Diabetes Study. Eur J Clin Nutr. 2025 May;79(5):427-434. doi: 10.1038/s41430-025-01570-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39863752/

    La Chica Lhoëst MT, Martínez A, Garcia E, Dandurand J, Polishchuk A, Benitez-Amaro A, Cenarro A, Civeira F, Bernabé A, Vilades D, Escolà-Gil JC, Samouillan V, Llorente-Cortes V. ApoB100 remodeling and stiffened cholesteryl ester core raise LDL aggregation in familial hypercholesterolemia patients. J Lipid Res. 2025 Jan;66(1):100703. doi: 10.1016/j.jlr.2024.100703. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39557294/

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    Bea AM, González-Guerrero A, Cenarro A, Lamiquiz-Moneo I, Climent E, Jarauta E, Gracia-Rubio I, Benaiges D, Laclaustra M, Tejedor T, Pedro-Botet J, Civeira F, Marco-Benedí V. Association of HDL cholesterol with all-cause and cardiovascular mortality in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2025 Jan;400:118617. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.118617. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39368903/

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    2024

    Benitez-Amaro A, Garcia E, La Chica Lhoëst MT, Martínez A, Borràs C, Tondo M, Céspedes MV, Caruana P, Pepe A, Bochicchio B, Cenarro A, Civeira F, Prades R, Escola-Gil JC, Llorente-Cortés V. Targeting LDL aggregation decreases atherosclerotic lipid burden in a humanized mouse model of familial hypercholesterolemia: Crucial role of ApoB100 conformational stabilization. Atherosclerosis. 2024 Oct 19:118630.

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    2023

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    2022

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    Lamiquiz-Moneo I, Pérez-Calahorra S, Gracia-Rubio I, Cebollada A, Bea AM, Fumanal A, Ferrer-Mairal A, Prieto-Martín A, Sanz-Fernández ML, Cenarro A, Civeira F, Mateo-Gallego R. Effect of the Consumption of Alcohol-Free Beers with Different Carbohydrate Composition on Postprandial Metabolic Response. Nutrients. 2022 Feb 28;14(5):1046. FI: 6.706

    Grau-Perez M, Caballero-Mateos MJ, Domingo-Relloso A, Navas-Acien A, Gomez-Ariza JL, Garcia-Barrera
    T, Leon-Latre M, Soriano-Gil Z, Jarauta E, Cenarro A, Moreno-Franco B, Laclaustra M, Civeira F, Casasnovas JA, Guallar E, Tellez-Plaza M. Toxic Metals and
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    Larrea-Sebal A, Benito-Vicente A, Fernandez-Higuero JA, Jebari-Benslaiman S, Galicia-Garcia U, Uribe KB, Cenarro
    A, Ostolaza H, Civeira F, Arrasate S, González-Díaz H, Martín C. MLb-LDLr: A Machine Learning Model for Predicting
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    Marco-Benedí V, Cenarro A, Laclaustra M, Larrea-Sebal A, Jarauta E, Lamiquiz-Moneo I, Calmarza P, Bea AM, Plana N, Pintó X, Martín C, Civeira F. Lipoprotein(a)
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    Mahmood L, González-Gil EM, Schwarz P, Herrmann S, Karaglani E, Cardon G, De Vylder F, Willems R, Makrilakis K, Liatis S, Iotova V, Tsochev K, Tankova T, Rurik I, Radó S, Moreno LA, Manios Y; Feel4Diabetes-Study Group. Frequency of family meals and food consumption in families at high risk of type 2 diabetes: the Feel4Diabetes-study. Eur J Pediatr. 2022 Jun;181(6):2523-2534. FI: 3.860

    2021

    Larrea-Sebal A, Benito-Vicente A, Fernandez-Higuero JA, Jebari-Benslaiman S, Galicia-Garcia U, Uribe KB, Cenarro A, Ostolaza H, Civeira F, Arrasate S, González-Díaz H, Martín C. MLb-LDLr: A Machine Learning Model for Predicting the Pathogenicity of LDLr Missense Variants. JACC Basic Transl Sci. 2021 Nov 22;6(11):815-827.

    Lumbreras S, Ricobaraza A, Baila-Rueda L, Gonzalez-Aparicio M, Mora-Jimenez L, Uriarte I, Bunuales M, Avila MA, Monte MJ, Marin JJG, Cenarro A, Gonzalez-Aseguinolaza G, Hernandez-Alcoceba R. Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Mol Ther Methods Clin Dev. 2021 Jul 21;22:210-221.

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    Conde de la Rosa L, Garcia-Ruiz C, Vallejo C, Baulies A, Nuñez S, Monte MJ, Marin JJG, Baila-Rueda L, Cenarro A, Civeira F, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Ferrer J, Karin M, Ribas V, Fernandez-Checa JC. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitocondrial pathway. J Hepatol. 2021 Jun;74(6):1429-1441.

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    2016-2020

    2020

    1: Lamiquiz-Moneo I, Mateo-Gallego R, Fernández-Pardo J, López-Ariño C, Marco-Benedí V, Bea AM, Ferraro L, Jarauta E, Cenarro A, Civeira F. Glycerol kinase deficiency in adults: Description of 4 novel cases, systematic review and development of a clinical diagnostic score. Atherosclerosis. 2020 Dec;315:24-32.

    2: Huys N, Van Stappen V, Shadid S, De Craemer M, Androutsos O, Wikström K, Makrilakis K, Moreno LA, Iotova V, Tankova T, Nánási A, Manios Y, Cardon G; Feel4Diabetes-study group. Effectiveness of a family-, school- and community-based intervention on physical activity and its correlates in Belgian families with an increased risk for type 2 diabetes mellitus: the Feel4Diabetes-study. BMC Public Health. 2020 Aug 12;20(1):1231.

    3: Lamiquiz-Moneo I, Civeira F, Mateo-Gallego R, Laclaustra M, Moreno-Franco B, Tejedor MT, Palacios L, Martín C, Cenarro A. Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2020 Jul 10:S1885-5857(20)30252-8.

    4: Virtanen E, Kivelä J, Wikström K, Lambrinou CP, De Miguel-Etayo P, Huys N, Vraukó-Tóth K, Moreno LA, Usheva N, Chakarova N, Rado SA, Iotova V, Makrilakis K, Cardon G, Liatis S, Manios Y, Lindström J; Feel4Diabetes research group. Feel4Diabetes healthy diet score: development and evaluation of clinical validity. BMC Endocr Disord. 2020 May 6;20(Suppl 2):46.

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    Fecha actualización

    Abril 2026